Ученые нашли новую комбинацию полиаминов с биспидиновым производным, которые вместе способны избирательно убивать раковые клетки. В частности, в опухолевых клетках запускается программа контролируемой гибели, известная как апоптоз. Работу провела группа исследователей во главе со специалистами Института биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича (ИМБХ) и Российского университета дружбы народов, сообщает Минобрнауки России.

Они выяснили, что каждый из компонентов в отдельности не оказывает смертоносного действия на раковые клетки — оно проявляется только в составе комбинации. В ее состав входят природные полиамины и производное биспидина. Природные полиамины — это небольшие линейные молекулы с 3 или 4 положительными зарядами вдоль своей длины. Второй компонент, производное биспидина, также содержит фиксированный положительный заряд на одном из своих боковых «хвостов».

Первоначальной целью исследования был поиск активаторов распада полиаминов в клетке. Дело в том, что полиамины подобны обоюдоострому мечу. С одной стороны, они жизненно необходимы каждой клетке для нормальной жизнедеятельности, особенно опухолевым клеткам для их постоянного и неконтролируемого роста. С другой стороны, продукты окисления или расщепления полиаминов как раз и запускают тот самый апоптоз.

Характерная полиаминам двойственность действия в зависимости от их концентраций и от присутствия окисляющих ферментов давно привлекает внимание ученых. Этот метаболический путь активно изучается как потенциальная терапевтическая мишень при опухолевых процессах. Казалось бы, достаточно снизить концентрацию полиаминов в клетке, и она снова превратится из опухолевой в нормальную. Блокировка их синтеза, однако, не приводит к ожидаемому противропухолевому эффекту, так как влечет компенсаторное поглощение опухолью этих молекул из окружающей среды. Альтернативный подход — активация распада полиаминов, сопряженного с образованием токсических продуктов — выглядит перспективным, и именно он был апробирован научным коллективом ИМБХ и РУДН.

Сначала ученые протестировали набор биспидиновых молекул разной структуры на лизированных клетках печени крыс, где все соединения показали себя мощными активаторами процесса окисления полиаминов. Следующий этап исследования включал эксперименты с живыми клетками, моделями опухоли печени человека. Были отобраны 3 соединения из 8, уничтожающие раковые клетки в виде моно-компонента. Далее ученые применили комбинацию синтетического компонента с полиамином в нетоксических концентрациях. Как и ожидалось, эта комбинация оказалась смертельной для клеток опухоли и при этом не повредила здоровые клетки. Метод проточной цитометрии выявил, что гибель раковых клеток произошла именно в результате апоптоза.

Сами по себе полиамины, добавленные извне, не были токсичны ни для опухолевых, ни для нормальных клеток. Однако в присутствии биспидинов проявился противоположный эффект, а именно резкое снижение жизнеспособности опухолевых клеток. Исследователи объясняют это способностью биспидинов активировать функции энзимов — молекул, которые отвечают в организме за расщепление полиаминов и сопутствующий этому процессу выброс активных форм кислорода, который токсичен для опухолевых клеток. В раковых опухолях активность именно этого звена, участвующего в контроле за расщеплением полиаминов, нарушена, и токсичные для нездоровых клеток формы кислорода не образуются. Добавление биспидинов активирует путь метаболизма полиаминов и порождает токсичные для раковых клеток формы кислорода.

«Известен подход с введением в опухоль комбинации внешнего очищенного фермента с полиаминами. Мы же хотели восстановить собственную внутриклеточную активность ферментов распада полиаминов с помощью низкомолекулярных активаторов», — пояснил Дмитрий Жданов, доктор биологических наук, заведующий лабораторией медицинской биотехнологии института биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича.

Исследование ученых Института биомедицинской химии имени В. Н. Ореховичаи РУДН получило финансовую поддержку Минобрнауки России, результаты опубликованы в одном из научных журналов.